2 ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ...8
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ...13
1.1 Особенности структурно-функциональной организации генных
СЕТЕЙ ...13
1.2 Генная сеть, контролирующая гомеостаз холестерина в клетках позвоночных...15
1.3 МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ ДЫХАНИЯ ESCHERICHIA COLI...23
1.3.1 Аэробное дыхание...26
1.3.2 Глобальные регуляторы аэробного дыхания у E.coli...29
1.3.3 Анаэробное дыхание...33
1.3.4 Глобальные регуляторы анаэробного дыхания у E.coli...35
* 1.3.5 Генная сеть регуляции дыхания у E.coli...38
1.4 Методы моделирования динамики молЕКУлярно-ГЕНЕТичЕСких
СИСТЕМ...43
1.4.1 История развития и обзор современных подходов и методов моделирования МГС...43
1.4.2 Обзор математических моделей исследуемых в работе молекулярно-генетических систем...49
глава 2. разработка методов моделирования и анализа динамики генных сетей...51
2.1 Обобщенный химико-кинетический метод моделирования динамики генных сетей...51
2.2 Технология моделирования генетически регулируемого
4 метаболизма бактериальной клетки: метод обобщенных функций
Хилла...57
2.3 База данных по динамике и равновесным состояниям генных
СЕТЕЙ...64
2.4 Методы верификации моделей...66
2.4.1 Замещение отдельных частей модели их более простыми аналогам или таблицами...67
2.4.2 Проецирование модели на частные задачи...68
2.4.3 Эволюционные методы верификации моделей...69
глава 3. компьютерное моделирование и теоретический анализ
динамики генной сети, контролирующей гомеостаз внутриклеточного холестерина...71
3.1 Компьютерная модель генной сети, контролирующей гомеостаз
внутриклеточного холестерина...71
3.1.1 Процессы поступления и утилизации низкомолекулярных
веществ в системе внутриклеточного синтеза холестерина...71
'< 3.1.2 Моделирование метаболического пути синтеза холестерина в
КЛЕТКЕ ...72
3
3.1.2.1 Математическая модель регуляции активности ацетоацетил-СоА тиолазы (EC 2.3.1.9)...76
3.1.2.2 Математическая модель регуляции активности HMG-CoA синтазы (ЕС 2.3.3.10)...81
3.1.2.3 Математическая модель регуляции активности пренилтрансферазы (ЕС 2.5.1.1, ЕС 2.5.1.10)...85
3.1.3 Моделирование процессов регуляции транспорта SREBP из эндоплазматического ретикулума в аппарат гольджи и дальнейшая транспортировка активных транскрипционных факторов (тф) в ядро 89
3.1.4 Моделирование процессов регуляции транскрипции генов, продукты которых участвуют в поддержании гомеостаза внутриклеточного холестерина, тф srebp-lah srebp-2...91
3.1.5 Моделирование процессов созревания синтезированных мРНК и синтеза белков...98
3.1.6 Моделирование процессов поступления и утилизации липопротеинов низкой плотности (лнп) в плазме крови...99
3.1.7 Моделирование процессов рецептор-опосредованного эндоцитоза частиц лнп...99
3.1.8 Моделирование процессов депонирования холестерина в клетке в виде олеата...105
3.1.9 Моделирование модуляции активности HMG-CoA редуктазы . 107
3.1.10 Моделирование холестерин-чувствительного процесса регуляции деградации HMG-CoA редуктазы...109
3.1.11 Моделирование процессов утилизации и деградации высокомолекулярных веществ в клетке...110
3.1.12 Верификация общей математической модели генной сети, контролирующей гомеостаз внутриклеточного холестерина...111
3.2 Моделирование влияния мутаций в генной сети, контролирующей гомеостаз внутриклеточного холестерина...117
3.2.1 Моделирование влияния мутаций в гене рецептора ЛНП на равновесные и динамические характеристики генной сети гомеостаза внутриклеточного холестерина...117
3.2.2 Анализ мутационного портрета генной сети, контролирующей гомеостаз холестерина в клетке...120
3.3 Моделирование эволюции диплоидной генной сети, контролирующей гомеостаз холестерина в клетке...126
3.2.1 Процедура имитации эволюции...126
3.2.2 Моделирование эволюции генной сети при переходе из нормальной среды в среду с низким уровнем поступления экзогенного холестерина...127
3.2.3 Моделирование скрещиваний особей, имеющих диплоидные генные сети, адаптированные к различным средам...129
глава 4 компьютерное моделирование и теоретический анализ
молекулярно-генетических механизмов регуляции дыхания
КЛЕТКИ E.COLI...131
4
4.1 Математическая модель регуляции оперона nuoA-N...131
4.2 Математическая модель регуляции экспрессии оперона ndh ... 134
4.3 Математическая модель регуляции экспрессии оперона cydAB...
^r-...137
/ 4.5.1 Построение модели в терминах концентраций регуляторов...140
I 4.5-2 Построение модели, описывающей активность промотора cydAB в ,
^зависимости от концентрации кислорода...141
4.4 Математическая модель регуляции экспрессии оперона cyoABCDE...143
4.5.1 Построение модели в терминах концентраций регуляторов...144
4.5.2 Построение модели, описывающей активность промотора cyoABCDE в зависимости от концентрации кислорода...144
4.5 Построение потоковых моделей основных катаболических путей клетки е. coli...147
4.5.1 Математическая модель скорости наработки ацетата в зависимости от уровня кислорода в среде в клетках дикого типа и мутанте АагсА...149
4.5.2 Математические модели скорости наработки этанола и муравьиной кислоты...150
4.5.3 Математическая модель зависимости потока углерода через цикл трикарбоновых кислот от содержания кислорода в среде...150
4.5.4 Математическая модель скорости потока углерода через пируватдегидрогеназный комплекс...151
4.5.5 Суммарная потоковая модель интенсивности дыхания клетки в зависимости от насыщенности среды кислородом...151
4.5.6 Математические модели скоростей потребления кислорода цитохром bd- и цитохром Ъо-оксидазами...152
4.6 Предсказание с помощью модели скорости потребления кислорода цитохром bd-оксидазой мутанта afnr...154
4.7 Предсказание с помощью модели скорости потребления кислорода цитохром во-оксидазой мутанта afnr...155
заключение...157
ВЫВОДЫ...159
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...161
ПРИЛОЖЕНИЕ 1. БАЗЫ ДАННЫХ ПО СИСТЕМНОЙ БИОЛОГИИ. ПРИЛОЖЕНИЕ 2. СПИСОК НАУЧНЫХ ГРУПП, РАБОТАЮЩИХ В ОБЛАСТИ СИСТЕМНОЙ КОМПЬЮТЕРНОЙ БИОЛОГИИ.
ПРИЛОЖЕНИЕ 3. КОМПЛЕКСЫ ПРОГРАММ, РАЗРАБОТАННЫЕ АВТОРОМ. ПРИЛОЖЕНИЕ 4. ПОЛНОЕ ОПИСАНИЕ МАТЕМАТИЧЕСКОЙ МОДЕЛИ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ, КОНТРОЛИРУЮЩЕЙ ГОМЕОСТАЗ ВНУТРИКЛЕТОЧНОГО ХОЛЕСТЕРИНА. |
|
Параметры:
k245 = 1.00E-02 (молекул/клетку/сек) - константа k_V_syn_MSMO_mRNA
k246 = 0.17 - константа k_V0_syn_MSMO_mRNA_basal
k247 = 4 - константа kl_syn_MSMO_mRNA_SREBP_la
k248 = 7.00E+03 (молекул/клетку) - константа k_syn_MSMO_mRNA_SREBP_la
k249 = 15 - константа kl_syn_MSMO_mRNA_SREBP_2
k250 = 7.00E+03 (молекул/клетку) - константа k_syn_MSMO_mRNA_SREBP_2
k251 =9.5 - константа kl_syn_MSMO_mRNA_SREBP_l2
k252 = 7.00E+03 (молекул/клетку) - константа k_syn_MSMO_mRNA_SREBP_12
Реакция 174:->LO_mRNA
->xl05
Скорость процесса:
v!74 =
k253 x (k254 + k255 x (jiff)2 + ™ * (§§§)* + «»)
(\ + (*Ш\2 л. (ЪШЛ1 л. хЮ8 х хт\ V У™*} Vk25*J k2602 )
где
Z19 = k259 x xl08 x x!09
k2602
xl05 - концентрация LOjtnRNA xl08 - концентрация SREBP_la xl09 - концентрация SREBP_2
Параметры:
k253 = 1.00E-02 (молекул/клетку/сек) - константа k_V_syn_LO_mRNA
k254 = 0.33 - константа k_V0_syn_LO_mRNA_basal
k255 = 3 - константа kl_syn_LO_mRNA_SREBP_la
k256 = 7.00E+03 (молекул/клетку) - константа k_syn_LO_mRNA_SREBP_la
k257 = 4 - константа kl_syn_LO_mRNA_SREBP_2
k258 = 7.00E+03 (молекул/клетку) - константа k_syn_LO_mRNA_SREBP_2
П4:55
к259 = 3.5 - константа kl_syn_LO_mRNA_SREBP_12
k260 = 7.00E+03 (молекул/клетку) - константа k_syn_LO_mRNA_SREBP_12
Реакция 175: ->D24SR_mRNA
->х106
Скорость процесса:
v!75 =
k261 х (к2б2 + к2бЗ х (|М)2 + k265 х (gM)2 + z2o)
(\ + (*1Щ2 + (хШЛ2 . х108_х_х109.Ч\ V У*ш) Kk266J k2682 /
где 2Q _ к2б7 х х108 х х!09
к2б82
х106 - концентрация D24SR_mRNA х108 - концентрация SREBP_la х109 - концентрация SREBP_2
Параметры:
k261 = 1.00E-02 (молекул/клетку/сек) - константа k_V_syn_D24SR_mRNA
k262 = 0.24 - константа k_V0_syn_D24SR_mRNA_basal
k263 = 3 - константа kl_syn_D24SR_mRNA_SREBP_l a
k264 = 7.00Е+03 (молекул/клетку) - константа k_syn_D24SR_mRNA_SREBP_la
k265 = 5.4 - константа kl_syn_D24SR_mRNA_SREBP_2
k266 = 7.00E+03 (молекул/клетку) - константа k_syn_D24SR_mRNA_SREBP_2
k267 = 4.2 - константа kl_syn_D24SR_mRNA_SREBP_12
k268 = 7.00E+03 (молекул/клетку) - константа k_syn_D24SR_mRNA_SREBP_12
Реакция 176: ->SREBP_la_mRNA
->xl07
Скорость процесса:
vl76 =
k269 x fk270 + k271 x (j^|) + k273 x (jj^) + z21 J
I
где 2-1 _ k275 x xl08 x x!09
k2762
xl07 - концентрация SREBP_la_mRNA xl08 - концентрация SREBP_la xl09 - концентрация SREBP2
Параметры:
k269 = 1.00E-02 (молекул/клетку/сек) - константа k_V_syn_SREBP_la_mRNA
k270 = 0.32 - константа k_VO_syn_SREBP_la_mRNA_basal
k271 =3.5 - константа kl_syn_SREBP_la_mRNA_SREBP_la
k272 = 7.00E+03 (молекул/клетку) - константа k_syn_SREBP_la_mRNA_SREBP_la
k273 = 2.6 - константа kl_syn_SREBP_la_mRNA_SREBP_2
П4:56
к274 = 7.00Е+03 (молекул/клетку) - константа k_syn_SREBP_la_mRNA_SREBP_2
k275 = 3 - константа kl_syn_SREBP_la_mRNA_SREBP_12
k276 = 7.00Е+03 (молекул/клетку) - константа k_syn_SREBP_la_mRNA_SREBP_12
Динамические переменные модели:
xl - концентрация acetoacetyl_CoA
х2 - концентрация СоА
хЗ - концентрация acetoacetate
х4 - концентрация AACAL, Acetoacetate-CoA ligase, Acetoacetate-CoA ligase (EC 6.2.1.16)
x5 - концентрация HMG_CoA
хб - концентрация acetyl_CoA
x7 - концентрация AACAT, Acetoacetyl-CoA thiolase, Acetoacetyl-CoA thiolase (EC
2.3.1.9)
x8 - концентрация HMGCS, HMG-CoA synthase, HMG-CoA synthase (EC 2.3.3.10)
x9 - концентрация HMGCR, HMG-CoA reductase, HMG-CoA reductase (EC 1.1.1.34)
xlO - концентрация P_HMGCR
xl 1 - концентрация cholesterol
xl2 - концентрация mevalonate
xl3 - концентрация МК, Mevalonate kinase, Mevalonate kinase (EC 2.7.1.36)
xl4 - концентрация 5_phosphomevalonate
xl5 - концентрация РМК, Phosphomevalonate kinase, Phosphomevalonate kinase (EC
2.7.4.2)
xl6 - концентрация 5_diphosphomevalonate
xl7 - концентрация DPDC, Diphosphomevalonate decarboxylase, Diphosphomevalonate
decarboxylase (EC 4.1.1.33)
xl8 - концентрация isopentenyl_PP
xl9 - концентрация IPDPDI, Isopentenyl-diphosphate D-isomerase, Isopentenyl-diphosphate
D-isomerase (EC 5.3.3.2)
x20 - концентрация dimethylallyl_PP
x21 - концентрация PT, Prenyltransferase, DATT, Dimethylallyl transtransferase,
Dimethylallyltranstransferase (EC 2.5.1.1), GTT, Geranyltranstransferase,
Geranyltranstransferase (EC 2.5.1.10)
x22 - концентрация geranyl_PP
x23 - концентрация farnesyl_PP
x24 - концентрация geranylgeranyl_PP
x25 - концентрация SS, Squalene synthase, Squalene synthase (EC 2.5.1.21)
x26 - концентрация presqualene_PP
x27 - концентрация squalene
x28 - концентрация SMO, Squalene monooxygenase, Squalene monooxygenase (EC
1.14.99.7)
x29 - концентрация squalene_2_3_epoxide
хЗО - концентрация LS, Lanosterol synthase, Lanosterol synthase (EC 5.4.99.7)
x31 - концентрация lanosterol
x32 - концентрация S14D, Sterol 14-demethylase, Sterol 14-demethylase (EC 1.14.13.70)
хЗЗ - концентрация 14_demethyllanosterol
x34 - концентрация MSMO, Methylsterol monooxygenase, Methylsterol monooxygenase (EC
1.14.13.72)
x35 - концентрация 3b_hydroxy_4b_methyl_5a_cholest_8_24_dien_4a._carboxylate
x36 - концентрация 4a_methyl_5a_cholest_8_24_dien_3_ol
x37 - концентрация 3b_hydroxy_5a_cholest_8_24_dien_4a_carboxylate
x38 - концентрация S4C3D, Sterol-4a-carboxylate 3-dehydrogenase, Sterol-4a-carboxylate
П4:57
3-dehydrogenase (EC 1.1.1.170)
х39 - концентрация 4a_methyl_5a_cholest_8_24_dien_3_one
х40 - концентрация 5a_cholest_8_24_dien_3_one
х41 - концентрация zymosterol
х42 - концентрация cholesta_7_24_dien_3b_ol
х43 - концентрация cholest_8_9_en_3b_ol
х44 - концентрация lathosterol
х45 - концентрация LO, Lathosterol oxidase, Lathosterol oxidase (EC 1.14.21.6)
x46 - концентрация 7_dehydrodesmosterol
x47 - концентрация 7_dehydrocholesterol
x48 - концентрация 7DCR, 7-dehydrocholesterol reductase, 7-dehydrocholesterol reductase
(EC 1.3.1.21)
x49 - концентрация desmosterol
x50 - концентрация D24SR, Delta24-sterol reductase, Delta24-sterol reductase (EC 1.3.1.72)
x51 - концентрация cholesteryl_ester
x52 - концентрация cholesteryl_ester_lysosomal
x53 - концентрация LDLR_cyt
x54 - концентрация LDLR_cs
x55 - концентрация LDLR_cs_cp
x56 - концентрация LDL
x57 - концентрация LDLR_LDL_cs
x58 - концентрация LDLR_LDL_cs_cp
x59 - концентрация LDLR_LDL_vesicle
x60 - концентрация LDL_endosome_l
x61 - концентрация LDL_endosome_2
x62 - концентрация LDL_endosome_3
x63 - концентрация LDL_endosome_4
x64 - концентрация LDL_lysosome
x65 - концентрация LDL_endosome_31
хбб - концентрация LDLR_vesicle
x67 - концентрация LDLR_mRNA_cyt
x68 - концентрация HMGCS_mRNA_cyt
x69 - концентрация HMGCR_mRNA_cyt
x70 - концентрация PT_mRNA_cyt
x71 - концентрация SS_mRNA_cyt
x72 - концентрация AACAT_mRNA_cyt
x73 - концентрация AACAL_mRNA_cyt
x74 - концентрация MK_mRNA_cyt
x75 - концентрация PMK_mRNA_cyt
x76 - концентрация DPDC_mRNA_cyt
x77 - концентрация IPDPDI_mRNA_cyt
x78 - концентрация 7DCR_mRNA_cyt
x79 - концентрация SMO_mRNA_cyt
x80 - концентрация LS_mRNA_cyt
x81 - концентрация S14D_mRNA_cyt
x82 - концентрация S4C3D_mRNA_cyt
x83 - концентрация MSMO_mRNA_cyt
x84 - концентрация LO_mRNA_cyt
x85 - концентрация D24SR_mRNA_cyt
x86 - концентрация SREBP_la_mRNA_cyt
x87 - концентрация SREBP_la_ER
x88 - концентрация LDLR_mRNA
П4:58
х89 - концентрация HMGCS_mRNA
х90 - концентрация HMGCR_mRNA
х91 - концентрация PT_mRNA
х92 - концентрация SS_mRNA
х93 - концентрация AACAT_mRNA
х94 - концентрация AACAL_mRNA
х95 - концентрация MK_mRNA
х96 - концентрация PMK_mRNA
х97 - концентрация DPDCjnRNA
х98 - концентрация IPDPDI_mRNA
х99 - концентрация 7DCR_mRNA
хЮО - концентрация SMO_mRNA
xlOl - концентрация LS_mRNA
х102 - концентрация S14D_mRNA
хЮЗ - концентрация S4C3D_mRNA
х104 - концентрация MSMO_mRNA
х105 - концентрация LO_mRNA
х106 - концентрация D24SR_mRNA
х107 - концентрация SREBPlamRNA
х108 - концентрация SREBP_la
х109 - концентрация SREBP_2
xl 10 - концентрация SREBP_2_ER
xl 11 - концентрация SREBP_la_GA
xl 12 - концентрация SREBP_2_GA
xl 13 - концентрация NCE, neutral cholesterol esterase, neutral cholesterol esterase (EC
3.1.1.13)
xl 14 - концентрация АСЕ, acid cholesterol esterase, lysosomal cholesterol esterase, acid
lipase, acid cholesterol esterase (EC 3.1.1.13)
xl 15 - концентрация ACAT, Sterol O-acyltransferase, Sterol O-acyltransferase (EC 2.3.1.26)
xl 16 - концентрация CDI, Cholestenol D-isomerase, Cholestenol D-isomerase (EC 5.3.3.5)
xl 17 - концентрация 3KSR, 3-keto-steroid reductase, 3-keto-steroid reductase (EC
1.1.1.270)
xl 18 - концентрация FTT, Farnesyltranstransferase, Farnesyltranstransferase (EC 2.5.1.29)
xl 19 - концентрация HMGCRP, HMG-CoA reductase phosphatase, HMG-CoA reductase
phosphatase (EC 3.1.3.47)
xl20 - концентрация HMGCRK, HMG-CoA reductase kinase, HMG-CoA reductase kinase
(EC 2.7.1.109)
xl21 - концентрация HMGCL, HMG-CoA lyase, HMG-CoA lyase (EC 4.1.3.4)
xl22 - концентрация AACAH, Acetoacetyl-CoA hydrolase, Acetoacetyl-CoA hydrolase (EC
3.1.2.11)
Система дифференциальных уравнений:
M = - vl + v2 + v4 - v5 + vl47 - vl52 dt
M = + vl _ v2 + v4 + v5 + vl49 - vl54 ^ = + vl - v2 + v3 + vl48 - vl53
^ = + v81 -vl22 dt
^ = - v3 + v5 - v8 dt
^ = + v3 - 2 x v4 - v5 + vl46 - vl51
dt
dx7
A dx8
A dx9
dt dxlO
A
A
a
А_ A
A A
A
A A
dSl dxb dxb
&
dx24 A. dx^6 A. A dxk dxk
A
dxb
A A A A A
dxb
dxb
A
dxb dt
П4:59
= + v80-vl21
= + v76-vll6
= - v6 + v7 + v77 - vll7 - vl39
= + v6 - v7-vll8 - vl40
= + v32 + v33 - v35 + v36 + v37 + 475 x v52 - vl50
= + v8 - v9
= + v82 - vl23
= +v9 - vlO
= + v83 - vl24
= +vlO-vll
= + v84 -vl25
= + vll -vl2-vl3-vl4-vl5-vl56
= +v85-vl26
= + vl2 - vl3
= +v78 - vll9
= +vl3-vl4
= + vl4 - vl5 - 2 x vl6
= +vl5-vl55
= +v79 - vl20
= + vl6 - vl7
= +vl7 - vl8
= +v87-vl28
= +vl8-vl9
= +v88 - vl29
= +vl9 - v20
= + v89 - vl30
= +v20 - v21
= +v91 - vl32
= + v21 - v23
= - v22 + v25
= + v22 - v24
= +v90 - vl31
= + v23 - v25
= + v24 - v26
= + v26 - v27 - v34
П4:60
dx42 dx43
dx44 dSs dx^6 dx47 A_ A_ A dfl dxb
d&
dt dx54
d$5
d&6
diz
dx^8 dxb dxkd A_ dxb dxb dx|4 dx^5 A_ dxb A dx^9
it
n
dx70
A
A.
A
A. A
dx76 dt
+ v27 - v29
- v28 + v34 + v28 - v30 + v92 - vl33 + v29 - v31 + v30 - v32 + v86 - vl27 + v31 - v33 + v93 - vl34 + v35 - v37
-v36 + 1310 x v52
- v38 + v44 + v51 4- v75 - vll5 + v38 - v39 - v40
+ v39 - v42 - v50
- v40 - v42 + v53 - v54 + v40 - v41
+ v41 + v42 - v43
+ v43 - v44
+ v44 - v45
+ v45 - vA6
+ v46 - v47 - v49
+ v47 - v48
+ v48 - v52
+ v49
+ v50 - v51
- v55 + v95
- v56 + v96
- v57 + v97
- v58 + v98
- v59 + v99 -v60 + vlOO -v61 + vlOl
- v62 + vl02 -v63 + vl03 -v64 + v!04
dxfl 1 dxflO
p.
*o.
p.
err
p.
to
CD О
p. a. p. p. p. P. P. 0> p. p. p. p. p.
Na Xip. Kc r*& Xfi Xft Ир. MP. Mc Xa Ka Kn *Г7.
с * Юг* ЧЭг* 4>* \Or* ЮП- ЧЭг* MDr* COr* COr* COr*
VO CO ^ Оч \Л -t». LO to 1—* CD "O CO -*>
I <
CO
+
<
ГО W
I <
+
< I
ел ui
I «5
I <:
I
I <
I <
о \o
¦Ь Ы М м
+ + + + + + + +
»—* »—* I—A •—I 1—1 I—L M »—L
Ji.Ji.vJvJvJvJ>o^J
и»гоели>^а.оого>-»
I <
о
CO
I <
о
I <
I
+ +
< <
-t ^ ел ел
»j ел со -О
о \o
I
о о о о
<Л Ul i Ы М м О
+ + + + + + +
<<<<<<< ел ел ел ел ел
1 < 1 1 «3 1 < 1 < 1 < 1 < 1 <
t—L •—* •—ь \о \?> \?> Ю \л
о О о \о СО -О ел чЛ
ел ui
ы го
+ + + + + < < «з < <
+
ел ел •-» еэ
oo ^J
I <
П4:62
dx!12 dt
+ v!44-vl45
Начальные значения динамических переменных (молекул/клетку):
xl = 0.193Е+07 х5 = 0.266Е+07 х9 = 0.266Е+07 х13 = 0.796Е+07 х17 = 0.520Е+07 х21=0.139Е+07 х25 = 0.141Е+07 х29 = 0.979Е+05 хЗЗ = 0.198Е+07 х37 = 0.957Е+08 х41=0.425Е+07 х45 = 0.602Е+06 х49 = 0.906Е+06 х53 = 0.429Е+06 х57 = 0.240Е+07 х61 = 0.357Е+06 х65 = 0.178Е+08 х69 = 0.301Е+04 х73 = 0.560Е+03 х77 = 0.720Е+03 х81=0.711Е+03 х85 = О.ЗОЗЕ+03 х89 = 0.757Е+02 х93 = 0.995Е+02 х97 = 0.260Е+03 х101=0.120Е+03 хЮ5 = 0.301Е+02 хЮ9 = 0.994Е+05 х113 = 0.500Е+05 х117 = 0.500Е+05 х121 = 0.500Е+05
х2 = 0.771Е+07; хб = 0.287Е+08; х10 = 0.408Е+04 х14 = 0.162Е+06 х18 = 0.806Е+06 х22 = 0.136Е+05 х26 = 0.110Е+05 хЗО = 0.241Е+07 х34 = 0.832Е+06 х38 = 0.220Е+07 х42 = 0.192Е+06 х46 = 0.152Е+07 х50 = 0.607Е+06 х54 = 0.845Е+04 х58 = 0.714Е+05 х62 = 0.357Е+06 х66 = 0.122Е+04 х70 = 0.699Е+03 х74 = 0.398Е+04 х78 = 0.119Е+04 х82 = 0.110Е+04 х86 = 0.348Е+03 х90 = 0.301Е+03 х94 = 0.560Е+02 х98 = 0.720Е+02 х102 = 0.711Е+02 хЮ6 = 0.303Е+02 х110 = 0.577Е+03 х114 = 0.500Е+05 х118 = 0.500Е+05 х122 = 0.500Е+05
хЗ = 0.301Е+07; х7 = 0.199Е+07; xll=0.132E+08 х15 = 0.180Е+07 х19 = 0.144Е+07 х23 = 0.689Е+05 х27 = 0.482Е+07 х31=0.108Е+08 х35 = 0.139Е+08 х39 = 0.578Е+10 х43 = 0.554Е+08 х47 = 0.585Е+07 х51=0.846Е+04 х55 = 0.244Е+03 х59 = 0.357Е+06 хбЗ = 0.357Е+06 х67 = 0.429Е+03 х71=0.708Е+03 х75 = 0.901Е+03 х79 = 0.433Е+03 х83 = 0.416Е+03 х87 = 0.201Е+05 х91=0.699Е+02 х95 = 0.398Е+03 х99 = 0.119Е+03 х103 = 0.110Е+03 хЮ7 = 0.348Е+02 х111=0.346Е+04 х115 = 0.500Е+05 х119 = 0.500Е+05
|
